抗真菌药物的种类与作用机制综述

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　　由于长期滥用抗生素药物，致使微生物耐药性越来越强，耐药性成为摆在人类面前的一大障碍。目前微生物耐药的发展呈现出向多重耐药趋势，真菌中有多重耐药的白色念珠菌、隐球菌、皮真菌、球孢子菌等。已有多种抗真菌药物，如多烯类、唑类、5-氟胞嘧啶和棘白菌素类等，可以有效防治真菌感染;但随着抗真菌药物的广泛应用，分离到的耐药真菌增多，尤其以对唑类药物耐药最为突出。本研究综述了多种抗真菌药物的种类及功能性质，抗真菌药物对真菌作用机制研究进展。

　　1抗真菌药物的种类

　　按照真菌药物结构和作用机制，可分为多烯类、唑类、棘白菌素类、丙烯胺类、核苷类等抗真菌药，各类抗真菌药物其应用现状如表1.

　　1.1多烯类抗真菌药

　　多烯类抗菌药种类繁多，主要包括四烯类和七烯类药物，其中七烯类代表两性霉素B,四烯类代表制霉菌素。多烯类抗真菌药作用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的深部真菌，但对葡萄念珠菌、皮肤癣菌所致的浅部真菌病无效。

　　1.2吡咯类药物

　　吡咯类药物主要包括酮康唑、益康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑等，此类药物临床应用广、疗效好、安全性高，吡咯类抗真菌药物是治疗浅部真菌感染的首选药物。

　　1.3环状脂肽类药物

　　环状脂肽类药物包括棘白菌素类和阜孢杀菌素类，通过设计合成并筛选半合成脂肽药物，大大增强药物的水溶解性，降低了药物的生物毒性，其中卡帕芬净与米卡芬净是2种典型的棘白菌素类抗真菌药物，此类药物对动物体的毒性较低[1].环状脂肽类药物主要作用于曲霉、念珠菌属、烟曲霉菌、平滑念珠菌和皮炎芽生菌等。

　　1.4核苷类抗真菌药

　　核苷类抗真菌药物是对天然碱基、核苷、核苷酸等进行化学修饰、改造，开发出抗真菌药物。核苷类药物具有抗肿瘤、抗真菌的作用效果，具有强的选择毒性。代表性药物有灰黄霉素和5-氟胞嘧啶。灰黄霉素结构与鸟嘌呤相似，为浅部抗真菌药，对皮肤癣菌如小孢子癣菌、表皮癣菌和毛癣菌等有强的抑制作用，对念珠菌、隐球菌、曲霉不敏感。

　　1.5烯丙胺类药物

　　烯丙胺是从杂环螺旋萘衍生出来的一类高效、低毒的抗真菌药物，代表药物为特比萘芬、萘替芬等。萘替芬、特比萘芬抗菌谱广，对皮肤癣菌、念珠菌有杀菌作用。特比萘芬对某些唑类抗菌药物产生耐药性的菌株也有作用效果。

　　1.6抗真菌中草药

　　中草药具有来源广泛、抗菌谱广、毒副作用小、不易产生耐药性的特点。大蒜、地锦草、黄芩、鱼腥草等对具有较好的抗真菌作用。如中药成分大黄酚、大蒜素、苦参碱、黄芩苷等具有抗真菌作用。杜丽华等[2]研究表明大蒜素对生物膜的黏附和胞外多糖的产生具有明显的抑制作用。汪长中等[3]研究表明苦参碱对白念珠菌的黏附及菌丝生长有抑制作用。张文平等[4]研究表明黄芩苷可抑制真菌DNA的合成而达到抗菌作用。董波等[5]研究表明花青素作用于白色念珠菌生物膜，对真菌起到了明显的抑制作用。

　　1.7肽类抗真菌药物

　　抗菌肽主要通过干扰真菌细胞的表面结构，起到溶解细胞壁，达到抗菌作用。

　　Yeaman等[6]研究发现Histatin5抗菌肽具较强的抗真菌活性，主要在细胞膜表面聚集而改变脂质双分子层结构，破坏细胞膜功能达到杀菌;同时Histatin5对两性霉素B和唑类耐药的念珠菌也有抑杀作用。

　　Hertog等[7]研究表明人工合成抗菌肽LL-37可作用于细胞膜和细胞核，使胞内核苷酸和大分子物质释放。

　　Di Marino等[8]研究抗菌肽AMT2,cAMT2可以结合到真菌细胞膜的脂质双分子层表面，破坏或通透细胞膜。

　　2对真菌的作用机制

　　2.1作用于细胞壁

　　2.1.1作用细胞壁的葡聚糖合成棘白菌素类药物通过非竞争性抑制真菌β-(1,3)葡聚糖合成酶，使细胞壁的结构发生异常，细胞渗透性增加，胞内物渗漏导致死亡。

　　Jabra等[9]研究发现葡聚糖合成酶是由FKS1和FKS2基因共同编码而成，棘白菌素类通过对这两种基因的作用而抑制葡聚糖合成酶合成。

　　Singh等[10]对棘白菌素进行化学修饰，以羟基谷氨酰胺替换苏氨酸，以芳香族杂环的酰基侧链替换环六肽分子获得新型的棘白菌素类似药物，具有低毒，高抗真菌的活性。

　　2.1.2作用细胞壁的几丁质合成尼克霉素Z、多抗霉素D、日光霉素X等抗真菌药物通过竞争性抑制几丁质合成酶活力，从而使几丁质生物合成受阻，细胞壁合成缺陷，细胞通透性增加，而起到抗真菌作用。

　　Chaudhary等[11]研究日光霉素X、多抗霉素D等药物作为几丁质合成酶抑制剂，日光霉素X通过二肽渗透酶进入靶细胞，抑制真菌几丁质的合成;多氧霉素D是真菌细胞壁几丁质合成酶的竞争性抑制剂。

　　Verwer等[12]研究表明尼克霉素和卡泊芬净联合作用，能够协同抑制真菌细胞壁几丁质和β-葡聚糖合成。

　　2.1.3作用细胞壁的甘露聚糖甘露聚糖是真菌壁重要成分，可以和蛋白质形成甘露聚糖-蛋白复合物，作为抗菌药物的作用靶位。

　　Georgo等[13]研究表明抗真菌药物普那米星在Ca2+存在时，与甘露聚糖蛋白的糖部分形成复合物，影响细胞壁形成，引起细胞内K+泄露，导致真菌细胞壁溶解。

　　Walsh等[14]研究表明普那米星类药物通过Ca2+选择性与细胞壁上的甘露聚糖复合物桥连，使细胞壁甘露聚糖的空间结构发生改变，破裂细胞壁，导致细胞死亡。

　　Nakagawa等[15]通过对普那米星类药物进行改造，发现单一甘露聚糖蛋白的缺失会导致细胞的死亡。

　　2.2作用细胞膜

　　2.2.1作用细胞膜麦角固醇合成途径的关键酶GamarraS等[16]研究唑类药物能抑制α-1,4-去甲基化酶，阻止麦角固醇的生物合成，致使真菌细胞膜破损，膜通透性增加，产生抗真菌作用。烯丙胺类药物与唑类药物类抗真菌药物的结构不同。Ghannoum等[17]研究表明特比萘芬的作用机制也是抑制细胞膜麦角甾醇的生物合成。Nowosielski等[18]研究表明特比萘芬作用于鲨烯环氧化酶阻断鲨烯环氧化，导致羊毛甾醇来源的缺乏，产生鲨烯堆积，抑制麦角甾醇的生物合成。

　　2.2.2改变细胞膜的通透性通过外源加入甾醇类物质能够明显降低对药物的敏感性，表明多烯类药物是通过与真菌细胞膜上的甾醇类物质结合作用来抗菌的。Chattopadhyay等[19]研究表明两性霉素B首先与细胞膜甾醇类物质结合，使细胞膜空间结构改变，在膜脂质双层中形成由两性霉素B与胆固醇结合的环状复合物，构成亲水性通道，导致细胞内溶物外泄，起到抗真菌作用。

　　2.2.3抑制真菌鞘类磷脂的生物合成鞘类磷脂是真菌细胞膜的重要成分。真菌鞘类磷脂的生物合成过程关键酶是肌醇磷酰鞘氨醇合成酶(IPC合成酶)。

　　Tan等[20]研究表明纳摩尔浓度aureobasidin对IPC合成酶起抑制作用，阻止真菌鞘类磷脂生物合成。

　　Aeed等[21]研究表明aureobasidin修饰改造后对念珠菌属具有强抑制作用。

　　Mandala等[22]发现两个结构相类似的IPC合成酶抑制剂khafrefungin和rustmicin.

　　rustmicin是IPC合成酶的可逆性抑制剂，特异性作用IPC合成酶;khafrefugin对白色念珠菌和新型隐球菌IPC合成酶的强的抑制作用。

　　2.3抑制真菌蛋白质的生物合成Kinsman等[23]从Graphimumputredinis菌液中分离出GR135402,能抑制真菌的`蛋白合成，具有抗真菌活性。Okada等[24]从Penicillium mini-oluteum发酵液中分离出BE-31405,对白色念珠菌、新型隐球菌均具有抑制活性，主要抑制真的蛋白合成。

　　Chakraborty等[25]研究粪壳菌素(sordarin)是蛋白质翻译过程中延长因子EF抑制剂，阻止真菌蛋白质的进行。

　　Zhao等[26]研究N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂，可抑制白色念珠菌等真菌蛋白质的生物合成。

　　2.4作用于真菌的电子呼吸链Ma等[27]研究抗霉素A和来源于链霉菌的UK2A,对真菌呼吸链的电子传递具有抑制作用，引起真菌的死亡。Fudou等[28]发现来源于粘细菌的Haliangicin,能够专一性的抑制呼吸链中蛋白复合物III的电子传递。另外，从粘细菌的代谢产物中发现了多种具有抑制电子传递的抗真菌化合物。

　　2.5作用于真菌的核酸的合成多种类型的抗真菌药物可以透过细胞膜，进入胞内作用于DNA.张文平等[3]研究表明黄芩苷可能通过抑制白念珠菌DNA的合成而达到抗菌作用。Gopinathan等[29]研究发现5-氟胞嘧啶(5-FC)进入真菌细胞，通过脱氨酶转化为5-氟鸟嘧啶(5-FU)，再经磷酸化抑制转录过程。5-FU也能被转化为5-氟脱氧鸟嘧啶，能够抑制DNA合成。5-FU的抗真菌作用机包括干扰嘧啶碱基的代谢、RNA和DNA的生物合成等。

　　结语

　　抗真菌药物种类繁多，其作用机制各不相同，随着唑类药物广泛应用，真菌耐药现象不断出现，已出现药物间交叉耐药，对临床治疗带来严重威胁。本研究对近年来真菌药物的种类、结构、作用机制等方面进行了阐述。近年来，又相继发现许多新型抗真菌药物，并提出了抗真菌药物作用的新靶点，成功开发出一些活性强大，疗效确切的抗真菌药。