组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展

　　 在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)催化组蛋白的去乙酰化，维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态，与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。本文从组蛋白去乙酰化酶HDACs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对HDACs做一综述。

　　 组蛋白去乙酰化酶(HDACs);肿瘤;表观遗传学

　　Abstract:The modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development of tumors in the epigenetic study of tumors. The disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. Histone deacetylases (HDACs) catalyze the deacetylation of histones，and maintain the equilibrium between histone acetylation and deacetylation as well. They are related to many regulation processes containing transcription of oncogene，cell cycle，apoptosis and so on. The structure classification of HDACs and the relationship between the HDACs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper.

　　Key words: histone feacetylases (HDACs); tumor; epigenetics

　　肿瘤的发生是一个复杂的病理过程，受多重因素的影响，包括个体遗传因素、环境因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。随着生命科学的迅速发展和有关肿瘤致病机制和发病机制的分子生物学研究的深入开展，分子生物学因素在肿瘤发生中的突出作用被逐步揭示，影响细胞生长、增殖的基因和参与细胞生长增殖调控的各种因子的失活成为肿瘤发生的关键诱因。随着生命科学的深入发展，对肿瘤的致病和发病机制的分子生物学研究为开发低毒高效针对特异性分子靶标的抗肿瘤药物提供了基础[1]。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)是维持染色体的基本组成单位核小体中组蛋白乙酰化平衡的关键酶类之一，其催化组蛋白的去乙酰化作用，与基因转录抑制密切相关，牵涉到促基因沉默的诸多过程，是抗肿瘤药物设计中的热门靶标[2]。本文就HDACs的表观遗传学作用、分类及结构、与肿瘤发生发展的关系作一综述，以期为后续抗肿瘤研究提供新的思路。

　　1HDACs的表观遗传学作用

　　表观遗传学(epigenetics)是不涉及DNA序列改变的可遗传的基因表达变化研究[3]，在其诸多形式中，组蛋白的共价修饰占有重要地位，其与基因的表达调控密切关联，包括磷酸化、乙酰化、甲基化修饰等。组蛋白乙酰化及去乙酰化修饰是最重要的方式，是基因表达调控最主要的驱动力[4]，此可逆的动态修饰由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和HDACs共同催化，共同控制染色质各区域核心组蛋白的乙酰化程度。组蛋白的乙酰化程度与转录活性密切相关：转录活动区域核心组蛋白的乙酰化密度高，而不活动区域乙酰化密度低[5]。HAT促使染色体的解聚，激活转录;而HDACs则封闭DNA，进而抑制转录过程。在正常生理状态下，HAT与HDACs对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状态下，HDACs的活性明显增强，使得原有的基因表达平衡状态被打破，导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变[6]。HDACs成为表观遗传学中抗肿瘤药物设计的重要和潜力靶点。

　　2 HDACs分类及结构特点

　　2.1分类

　　基于酵母种系发育中的不同HDACs的结构同源性分析[7]，真核生物HDACs被分成4类：Ⅰ类HDACs与酵母Rpd3具有同源性，包括HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8;Ⅱ类HDACs与酵母Hda1具有同源性，包括HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10，其根据催化区域的不同又可分为2类：Ⅱa类具有一段催化区域，包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9，Ⅱb类具有两段催化区域，主要包括HDAC6和HDAC10;Ⅲ类HDACs即沉默信息调节因子2(silent information regulator2，Sir2)-相关酶类[8] (Sir2-related enzymes，sirtuins)，其是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)依赖的组蛋白去乙酰化酶类;Ⅳ类HDACs主要是HDAC11，其与Ⅰ、Ⅱ类HDACs差异较大而被独立划归一类。HDACs家族各成员主要定位于细胞核与细胞质中，另有少部分定位于胞质细胞器如线粒体中(主要是Ⅲ类HDACs中的SIRT3、SIRT4与SIRT5)，HDACs发挥催化作用的目标蛋白种类繁多，常见如抑癌蛋白p53、热休克蛋白HSP70、Smads蛋白家族等，HDACs正是通过与催化多种生理过程中的关键蛋白而在调控肿瘤进程中发挥重要作用。

　　2.2结构特点